Forskning / Kræft
Forskning vedr. kræft og melatonin
Her er samlet en række resumés af videnskabelige forsøg, som omhandler melatonin og kræft.
Resuméerne stammer fra medicinske journaler og er oversat af MelaMedic (copyright).
MYS – Den terapeutiske effect af melatonin mht. kræft: mulige mekanismer
Kilde/forfatter: Srinivasan V, Spence DW, Pandi-Perumal SR, Trakht I, Cardinali DP
Selskab/journal: Department of Physiology, School of Medical Sciences, University Sains Malaysia, Kubang Kerian, Kelantan, Malaysia – 2008 Sep; 7(3):189-203
Melatonin er et fylogenetisk velbevaret molekyle med forskellige fysiologiske funktioner. Ud over at det er velkendt, at melatonin styrer søvn/vågen cyklussen samt døgnrytmen generelt, så er melatonin involveret i immunisering, hematopoiesis og antioxidative processer. Nylige forsøg med mennesker og dyr har nu vist, at melatonin også har vigtige kræfthæmmende egenskaber. Melatonin som tilføres kroppen rent fysiologisk eller som farmakologiske dosis, udøver en væksthæmmende effekt på brystkræftceller. Ved hepatomas hæmmer melatonin optagelsen af linolsyre og forhindrer dermed dannelsen af stofskifteproduktet mitogenic 1,3-hydroxyoctadecadienoic syre, via sin aktivering af receptorerne MT1 og MT2. Ved animalske forsøg har melatonin vist sig at have en forebyggende effekt mod nitrosodiethylamin (NDEA)-induceret leverkræft. Melatonin hæmmer også væksten af prostata tumorer via aktivering af MT1 receptorer og forårsager derved translokation af den androgene receptor til cytoplasmaet og hæmmer effekten af de endogene androgener. Der er rigeligt med beviser for, at melatonin er involveret i forebyggelse af tumor (indledning, vækst og udvikling). Den anti-kræftfremkaldende effekt af melatonin på de neoplastiske celler er afhængig af dets antioxidanter, immunstimulering og egenskaberne af apoptose. En af melatoninens kræfthæmmende funktioner omfatter ligefrem en forøgelse af celleaktiviteten hos de naturlige dræberceller (NK), hvilket øger immun-bevogtningen, samt stimulering af den cytokine produktion, f.eks. af interleukin (IL) -2, IL-6, IL-12 og interferon (IFN)-gamma. Ud over den kræfthæmmende funktion, så beskytter melatonin forstadiet til bloddannelse fra den giftige virkning af stoffer fra kemoterapi. Udskillelsen af melatonin er nedsat hos patienter, der lider af brystkræft, endometriel kræft eller endetarm- og tyktarmskræft. Den øgede forekomst af brystkræft, tyktarmskræft og endetarmskræft der ses hos sygeplejersker og andre natarbejdere antyder en mulig forbindelse mellem reduceret udskillelse af melatonin og øget eksponering for lys i løbet af natten. Den fysiologiske stigning af melatonin om natten betragtes således som en “naturlig tæmmer” på begyndende tumorer, fremgang og udvikling.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18815150
SGP – Varigheden af søvn, melatonin og brystkræft blandt kinesiske kvinder i Singapore
Kilde/forfatter: Anna H. Wu, Renwei Wang, Woon-Puay Koh, Frank Z. Stanczyk, Hin-Peng Lee and Mimi C. Yu
Selskab/journal: Department of Preventive Medicine and Department of Obstetrics and Gynecology, University of Southern California Keck School of Medicine, 1441 Eastlake Avenue, Los Angeles, CA 90089, USA – The Cancer Center, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455, USA – Community, Occupational and Family Medicine, National University of Singapore – 2008 Jun; 29(6):1244-8
BAGGRUND: Der har været opstillet hypoteser om, at søvnens varighed var omvendt associeret med risiko for brystkræft, som muligvis var baseret på grundlag af en større samlet produktion af melatonin hos mennesker med længerevarende søvn. Men materialet fra de tre undersøgelser, som er gennemført hos befolkninger i vesten mht. varigheden af søvn og risikoen for brystkræft, er utilstrækkeligt.
METODER: Vi har undersøgt forholdet mellem forsøgspersonernes egne rapporter vedr. normal varighed af søvn, som blev bestemt ved forsøgets udgangspunkt og efterfølgende risiko for brystkræft i en potentiel befolkningsgruppe mht. Singapore Chinese Health Study. I forsøget udelukkede vi kvinder med brystkræft, som havde <2 års opfølgning (hvilket var tæt på tidspunktet for diagnosen), pga. mulige ændringer i søvnmønsteret. 525 hændelsestilfælde af brystkræft blev identificeret blandt de resterende 33 528 kvinder efter op til 11 års opfølgning.
RESULTATER: Risikoen for brystkræft faldt blandt kvinder, som ved forsøgets start var over overgangsalderen, i trit med den stigende varighed af søvn (P tendens = 0,047); dem, der rapporterede om mere end 9 timers søvn, udviste en relativ risiko på 0,67 (95% tillidsinterval = 0.4-1.1) sammenlignet med kvinder som rapporterede om op til 6 timers søvn. Denne omvendte association blev primært observeret hos magre kvinder [dvs. Body Mass Index under medianværdi (23,2 kg / m (2))] (P = 0,024). I denne befolkningsundersøgelse (uanset køn), steg niveauet af urin-6-sulfatoxymelatonin i trit med stigningen af varigheden af søvn iht. forsøgspersonernes egne rapporter (P tendens = 0,035), efter tilpasning for alder og tidspunktet på dagen for urinprøver. Melatonin-niveauet var 42% højere hos personer, som sov mere end 9 timer kontra dem, som sov op til 6 timer. KONKLUSION: Varigheden af søvn kan påvirke risikoen for brystkræft, eventuelt ved påvirkning af melatoninniveauet.
http://carcin.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/29/6/1244
NOR – Brytstkræft og natarbejde blandt norske sygeplejersker
Kilde/forfatter: Lie JA, Roessink J, Kjaerheim K.
Selskab/journal: Cancer Registry of Norway, Institute of Population-based Cancer Research, N-0310, Oslo, Montebello, Norway – 2006 Feb; 17(1):39-44
FORMÅL: Tidligere forsøg har antydet en sammenhæng mellem brystkræft og natarbejde. Vi har evalueret forholdet blandt norske sygeplejersker.
METODER: Forsøget var kontrolleret og omfattede 44.835 sygeplejersker, der var uddannet mellem 1914 og 1980. Desuden blev forsøget udført på grundlag af et register over alle norske sygeplejersker. Der blev tilpasset fire individuelle kontroller til fødselsåret for hver af de 537 tilfælde af brystkræft, der fandt sted i perioden 1960-1982. Rekonstruktion af arbejdsforløb og antallet af år med natarbejde for hver af sygeplejerskerne var baseret på oplysninger fra sygeplejerskernes registreringsdatabase og data fra tre folketællinger. Vi anvendte betinget logistisk regression til at beregne graden af forholdet for odds (ORS) og 95% konfidensintervaller (SNG), der var korrigeret for den samlede varighed af arbejdet som sygeplejerske og paritet. Alle statistiske analyser var to-sidet.
RESULTATER: Det korrigerede forhold af odds, mht. brystkræft blandt sygeplejersker, som havde natarbejde i 30 år eller mere, var på 2,21 (CI 1.10-4.45) sammenlignet med dem, der ikke havde natarbejde efter afgangseksamen fra sygeplejeskolen (p (tendens) = 0,01).
KONKLUSION: Vores resultater er i overensstemmelse med tidligere forsøg, som fandt en sammenhæng mellem natarbejde og risikoen for brystkræft blandt kvinder.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16411051
ESP – Udsættelse for lys om natten øger væksten af DMBA som var induceret i brystkirtlerne (adenocarcinomas) hos rotter
Kilde/forfatter: Cos S, Mediavilla D, Martinez-Campa C, Gonzalez A, Alonso-Gonzalez C, Sanchez-Barcelo EJ
Selskab/journal: Department of Physiology and Pharmacology, School of Medicine, University of Cantabria, 39011 Santander, Spain – 2006 Apr 28;235(2):266-71
Til at vurdere om udsættelse for lys om natten påvirker væksten af tumorer i brystkirtler, samt betydningen af melatonin i denne proces, så blev hun-rotter induceret med DMBA i brystkirtlerne (adenocarcinomas) og udsat for forskellige belysningsmiljøer. Dyr, som blev udsat for belysning om natten, især dem der befandt sig i konstant svagt lys i den mørke fase, viste: (a) betydeligt højere grad af tumor-vækst såvel som en lavere grad af overlevelse end kontrolgruppen, (b) højere koncentration af serum estradiol og (c) en lavere natlig udskillelse af 6-sulfatoxymelatonin, uden at der var nogen forskel mellem niveauerne for nat og dag. Disse resultater tyder på, at forstyrrelse af døgnrytmen og det endokrine system forårsaget af lys-forurening, kunne forårsage vækst af brystkirtel tumorer.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15950374
ESP – Vekselvirkning af Melatonin og østrogen mht. brystkræft
Kilde/forfatter: Sanchez-Barcelo EJ, Cos S, Mediavilla D, Martinez-Campa C, Gonzalez A, Alonso-Gonzalez C
Selskab/journal: Department of Physiology and Phaermacology, School of Medicine, University of Cantabria, Santander, Spain – 2005 May; 38(4):217-22
I denne artikel, gennemgår vi de eksperimentelle data som understøtter den kræfthæmmende rolle, som melatonin har i forbindelse med kræft mht. hormon-afhængige brystkirtel tumorer. Når man starter med at kigge på dokumentation, som vedrører østrogeners rolle mht. brystkræft-ætiologi og vækst af brystkirtel tumor, så opsummerer vi den faktiske terapeutiske strategi, som er rettet mod østrogener. Desuden påviser vi, at melatonin opfylder alle de krav, der skal til for, at det kan betragtes som et anti-østrogen medikament, som deler egenskaber med medikamenter fra to af de vigtigste farmakologiske grupper af stoffer, som vekselvirker med østrogen-signalstof såsom: (i) medikamenter, som virker gennem østrogene receptorer og griber ind i effekten af endogene østrogener og (ii) medikamenter, der griber ind i syntesen af østrogener ved at hæmme de enzymer, der kontrollerer den gensidige omskiftning af deres androgene forstadier. Desuden reducerer melatonin kredsløbsniveauerne for estradiol. Disse tre anti-østrogene mekanismer tyder på, at melatonin kan have en vigtig rolle mht. forebyggelse og behandling af hormon-afhængige brystkirtel kræft.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15813897
USA – Døgnrytme forstyrrelser og brystkræft: fra melatonin til klok-gener
Kilde/forfatter: Stevens RG
Selskab/journal: Department of Community Medicine, University of Connecticut Health Center, Farmington, Connecticut 06030-6325, USA – 2005 Mar; 16(2):254-8
Den globale effekt af brystkræft er stor og voksende. Det synes klart, at der er noget ved det moderne liv, der er synderen, men hidtil er der manglende tilfredsstillende forklaringer på de fleste stigninger af risikoen ligesom i de industrialiserede samfund. Man har bakket op om, at “døgnrytme forstyrrelser” spiller en mulig rolle, især i modificerede miljøer (såsom lys om natten). Belysning med en tilstrækkelig intensitet om natten kan forstyrre døgnrytmen, herunder reduktion af cirkulerende melatonin niveauer og nulstilling af døgnrytmens pacemaker af suprachiasmatiske cellekerner. Et reduceret indhold af melatonin i kroppen kan øge risikoen for brystkræft gennem flere mekanismer, herunder en øget østrogen produktion og ændring af funktionen af den østrogene receptor. De gener, der driver døgnrytmen er på vej, fremstår som centrale aktører i reguleringen af gener i hele organismen, især for celle regulerende gener og gener for programmeret celledød. Aspekter ved en moderne livsførsel, som kan forstyrre døgnrytmen i løbet af de centrale udviklingsmæssige perioder (f.eks. i livmoderen og i løbet af ungdomsårene), kan være særdeles skadelige. Man bør ved epidemiologiske undersøgelser overveje vekselvirkningen mellem gener og miljø, såsom gen-varianter mht. døgnrytmen og krav til skifteholdsarbejde.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15703542
DEU –Kan synligt lys bidrage til udvikling af leukæmi og andre kræftsygdomme hos børn?
Kilde/forfatter: Erren TC.
Selskab/journal: Institute and Policlinic for Occupational and Social Medicine, School of Medicine and Dentistry, University of Cologne, Joseph-Stelzmann-Str. 9, 50924 Koln, Lindenthal, Germany – 2005; 64(4):864-71.
Denne afhandling foreslår, at man rigoristisk afprøver hypotesen om, at der er en årsagssammenhæng mellem synligt lys og udvikling af leukæmi og andre kræftsygdomme hos børn. Lys kan betragtes som en risikofaktor, fordi det dæmper biosyntesen for melatonin, som kan spille en rolle i en hel række af forsvarsmekanismer mod kræft. Hanahan og Weinberg har for nylig antydet at melatonin faktisk kan give en vis beskyttelse mod alle “kendetegnene for kræft” (dvs. selvforsynende med vækst-signaler, ufølsomhed overfor vækst-hæmmende signaler; omgåelse af programmeret celle-død (apoptosis); grænseløs replikativ potentiale; vedvarende angiogenese; indtrængning i væv og metastaser). Nuværende forskning vedr. en mulig forbindelse mellem lys, de endokrine systemer og udvikling af kræft vil blive yderligere næret af den seneste indsigt i fotoreception og transduktion, herunder opdagelsen af “nye” fotoreceptorer i øjet. Blandt en række forskellige fotosensoriske opgaver, så udgør disse receptorer nogle afgørende adgangsveje for information om lys i omgivelserne, som er engageret i den midlertidige tilrettelæggelse af vores fysiologi og det er blevet foreslået, at kronoforstyrrelse (forstyrrelse af velordnede biologiske rytmer over dage, årstider og år), dvs. en betydelig forstyrrelse af koordination og dermed tilstanden af de biologiske rytmer, hvilket kan bidrage til udviklingen af kræftsygdomme. Med hensyn til folkesundheden og den omsiggribende udsættelse for belysning både på arbejdspladsen og i hjemmet, så indebærer det, at synlig stråling kunne være en stærk risikofaktor. Den stærke risikofaktor kan defineres som epidemiologisk og som en medvirkende årsag til sygdom i en stor del af tilfældene. Endnu vigtigere er det, hvis lys bliver bekræftet som en medvirkende årsag til kræft hos børn, så vil det være rimeligt at foretage manipulation med det perspektiv at reducere risici betydeligt. Faktisk kunne det være meget nemmere (og langt mere effektivt) at revaluere og ændre belysningssystemer end at manipulere med andre mulige afgørende faktorer for kroniske processer for kræft, såsom genetiske-, ernæringsmæssige- eller livsstilsfaktorer.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15694708
USA – Lys om natten og risiko for kræft
Kilde/forfatter: Schernhammer E, Schulmeister K.
Selskab/journal: Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women`s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA – 2004 Apr; 79(4):316-8
Den miljømæssige belysning dæmper i kraftig grad den fysiologiske udskillelse af melatonin, som typisk er på det højeste niveau midt om natten. Det har været antaget, at dette fald i produktionen af melatonin øger risikoen for kræft. Beviser fra eksperimentelle forsøg underbygger en sammenhæng mellem melatonin og tumor vækst. Der er også ret overensstemmende indirekte beviser fra observationsundersøgelser, som peger på en sammenhæng mellem dæmpning af melatonin, natarbejde som et surrogat og risikoen for brystkræft.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15137506
USA – Melatonin og kræftrisiko: kan lys om natten kompromittere den fysiologiske beskyttelse mod kræft ved at dæmpe niveauet af melatonin?
Kilde/forfatter: Schernhammer ES, Schulmeister K.
Selskab/journal: Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, 181 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA – 2004 Mar 8;90(5):941-3
Suprachiasmatic nuclei, som befinder sig i hypothalamus, er en af de vigtigste fysiologiske faktorer for årvågenhed og ydeevne. Samtidig driver det døgnrytmen hos pattedyr og dets indre periode er i gennemsnit 24 timer. Lys er den primære drivkraft til at splitte og nulstille døgnrytmen, som er et udtrykt for skiftende rytmer mht. melatonin. Produktionen af melatonin forringes hos mennesker, når de udsættes for lys om natten. Siden melatonin udviser et potentiale vedr. den kræfthæmmende indsats ved en lang række tumorer, så er det muligt, at et dæmpet niveau af melatonin (forårsaget af udsættelse for lys om natten) øger den generelle tumor udvikling. Kræft er den anden hyppigste dødsårsag i de industrialiserede lande, hvor en betydelig del af arbejdsstyrken har skifteholdsarbejde, hvilket skaber en hypotetisk forbindelse mellem udsættelse for lys om natten og kræftrisiko relevans. Observationsundersøgelser understøtter en sammenhæng mellem natarbejde og kræftrisiko. Vi opstiller den hypotese, at den potentielle primære synder for denne observerede sammenhæng, er mangel på melatonin. Melatonin er et kræft-beskyttende stof og er stærk reduceret i mennesker, der udsættes for lys om natten.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14997186
USA – Spontan ovarial adenocarcinoma ved tamme opdrættede hun-kalkuner (Meleagris gallopavo): Effekten af fotoperiode og melatonin
Kilde/forfatter: Moore CB, Siopes TD.
Selskab/journal: Department of Poultry Science, North Carolina State University, Raleigh, North Carolina 27695-7608, USA – 2004 Feb-Apr;25(1-2):94-101
FORMÅL: Effekten af fotoperiode eller melatonin-behandlinger mht. ovarial adenocarcinoma ved tamme opdrættede hun-kalkuner (Meleagris gallopavo), blev undersøgt for at vurdere nytten af dette dyr som model til at studere ovariekræft.
METODER: Ved eksperiment nr. 1, blev effekten af fotoperiode testet ved at udsætte kalkuner for ovariale tumorer over 8 uger med korte dagsforløb (8:16 LD), efterfulgt af en 12 ugers periode med lange dagsforløb (16:8 LD). Ved eksperiment nr. 2, blev eksogen melatonin tildelt kalkuner i løbet af lange dagsforløb, som igangsatte udvikling af æggestok tumorer. Ved begge forsøg blev stadiet af tumor vækst ugentligt vurderet på en skala fra 0 til 4.
RESULTATER: Det var klart, at eksponering for de korte dagsforløb forårsagede en komplet tilbagegang af tumorer og vurderingen for den gennemsnitlige tid var 0 ud af 4,4 uger. Derefter fulgte en periode med lange dagsforløb og alle kalkunerne fra det førnævnte forsøg udviste fornyet vækst i æggestok tumor og den gennemsnitlige tid indtil den første håndgribelige påvisning var 5,4 uger. Når der dagligt blev tildelt melatonin under de lange dagsforløb (Eksperiment nr. 2), så var der en betydelig forsinkelse i fornyet vækst af tumorer.
KONKLUSION: Denne undersøgelse udtrykte klart, at væksten af stærke ovarie tumorer i opdrættede hun-kalkuner blev fremmet ved lange dagsforløb og stilnede af under korte dagsforløb, som førte til bedring. Herved kan man fuldstændig manipulere med ovarie adenocarcinoma i kalkuner ved hjælp af fotoperiode. Hertil kommer, at behandling med melatonin dæmper tumor vækst hos hun-kalkuner. Resultaterne tyder på, at den tamme hun-kalkun er en nyttig in vivo model til at studere spontan ovarie adenocarcinoma.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15159691?dopt=Abstract
USA – Belysning for menneskets døgnrytme: nyere forskning viser, at belysning er blevet til et spørgsmål om folkesundhed
Kilde/forfatter: Pauley SM.
Selskab/journal: Med Hypotheses – 2004;63(4):588-96
Hypotesen om, at dæmpning af melatonin pga. udsættelse for lys om natten kan være en årsag til den højere forekomst af bryst- og kolorektal kræft i udviklings landende, fortjener mere opmærksomhed. Litteraturen understøtter, at dette emne bør fremhæves for at skabe bevidsthed om, at dette er en voksende trussel mod folkesundheden. Der foreligger allerede nu beviser for en sammenhæng mellem lys om natten og bryst- og kolorektal kræft hos skifteholdsarbejdere. Hypotesen rejser et endnu større spørgsmål: har lægevidenskaben overset dæmpning af melatonin pga. lys om natten, som årsag til den samlede forekomst af kræft? En sådan indirekte sammenkædning af brystkræft til lys om natten, understøttes yderligere af laboratorieeksperimenter på rotter, udført af David E. Blask og kolleger. Eksperimenter som omfattede implantation af humane MCF-7 brystkræftceller (xenografts) i lysken hos rotter. Der blev foretaget målinger af vækstgraden af kræftceller, optagelse af linolsyre og af melatonin niveauet. En gruppe af de implanterede rotter blev anbragt i et miljø med lys-mørke (12 L: 12 D) og en anden gruppe i et miljø med lys-lys (12 L: 12 L). Konstant belysning dæmpede produktionen af melatonin, øgede væksten af kræft celler og øgede optagelsen af linolsyre i kræftceller. Det modsatte blev set i den gruppe, som var i miljøet med lys-mørke. Den foreslåede mekanisme er at dæmpning af den natlige udskillelse af melatonin pga. udsættelse for lys om natten, medfører manglende beskyttelse mod kræftcelle receptorer, hvilket tillader optagelse af linolsyre, hvilket igen øger væksten af kræftceller. Melatonin er et beskyttende, kræfthæmmende hormon og en stærk antioxidant, der har udviklet sig i alle planter og dyr i årtusinder. Melatonin produceres normalt i pineal kirtlen hos hvirveldyr i de tidlige morgentimer i mørke og dette gør sig også gældende for natdyr og dæmpes ved udsættelse for lys om natten. Daglig aflastning af den menneskelige døgnrytme er vigtigt for et godt helbred for mennesker. Disse undersøgelser tyder på, at korrekt anvendelse af farvet inden- og udendørs belysning er vigtig for sundheden for både mennesker og økosystemer. Belysningsarmaturer bør konstrueres således, at de minimerer forstyrrelse af den normale døgnrytme hos planter og dyr. For tiden drøftes relationen mellem de nye opdagelser vedr. den lysfølsomme receptorcelle (ganglion) i nethinden mht. det blå lys, der styrer døgnrytmen og nutidens moderne lamper af høj intensitet. Der er også en mindre drøftelse vedr. døgnrytmen og lys-forurening. Med forsigtighedsprincippet i tankerne, så er der mulighed for bedre inden- og udendørs belysning, som i praksis har til formål at beskytte menneskers sundhed.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15325001
ESP -Melatonin og brystkirtel kræft: en kort gennemgang
Kilde/forfatter: Sanchez-Barcelo EJ, Cos S, Fernandez R, Mediavilla MD.
Selskab/journal: Department of Physiology and Pharmacology, School of Medicine, University of Cantabria, 39011 Santander, Spain – 2003 Jun;10(2):153-9
Melatonin er et indol hormon, som hovedsageligt produceres i pineal kirtlen. Den tidligere hypotese vedr. melatoninens mulige rolle ved udvikling af kræft i brystkirtler, var baseret på beviser for, at melatonin dæmper nogle hypofyse og gonadale hormoner, der kontrollerer udvikling af brystkirtlen og som derfor er ansvarlig for væksten af hormon-afhængige brystkirtel tumorer. Melatonin kan desuden indvirke direkte på tumor celler, som et naturligt forekommende antiøstrogen, hvilket påvirker deres grad af proliferativ. De første rapporter viste en lav koncentration af melatonin plasma hos kvinder med østrogen receptor med positive brystkræft tumorer. Alligevel er senere undersøgelser af melatoninens mulige rolle mht. brystkræft hos mennesker meget få og er for det meste af en epidemiologisk type. Disse undersøgelser beskrev den lave forekomst af brystkræft tumorer hos blinde kvinder, såvel som et omvendt forhold mellem tilfælde af brystkræft og graden af synshandicap. Da lys hæmmer udskillelsen af melatonin, så kan en relativ stigning af niveauet for melatonin hos kvinder (som er udsat for svag belysning), tolkes som et bevis på den beskyttende rolle som melatonin har mod fremkaldelse af kræft i brystkirtler. Fra in vivo undersøgelser af animalske modeller mht. inducering af kemisk tumor, er den generelle konklusion, at eksperimentelle manipulationer aktiverer pineal kirtlen eller styringen af melatonin, hvilket forlænger latenstiden og reducerer forekomsten og vækst af tumor i brystkirtler, mens kirurgisk fjernelse af pineal kirtlen normalt har den modsatte effekt. Melatonin reducerer dermed den spontane forekomst af tumor i brystkirtler i forskellige typer af transgene mus (c-Neu og N-RAS) og mus fra stammer med en høj forekomst af tumor. Det blev vist ved in vitro forsøg, der gennemføres med de menneskelige brystkræftceller (ER-positive MCF-7), at melatonin i en fysiologisk koncentration (1 nm) i form af serum eller estradiol: (a) hæmmer på en reversibel måde celledeling, (b) øger ekspression for proteinerne P53 og p21WAF1 og modulerer længden af cellecyklus og (c) reducerer metastatisk egenskaben af disse celler og modvirke den stimulerende virkning af estradiol ved celle-invasivitet; denne effekt formidles, i det mindste delvis via en melatonin-induceret stigning, som udtryk for binding af proteinerne E-cadherin og beta (1)-integrin på cellernes overflade. Den direkte kræfthæmmende virkning af melatonin afhænger af dens vekselvirkning med østrogens modtagelighed for adgang til tumor cellen. I denne forstand er det blevet påvist, at melatonin ned-regulerer ekspression for ERalpha og hæmmer bindingen af komplekset estradiol-ER til østrogenets reaktionsceller (ERE) i DNA’et. De karakteristiske træk ved melatonins kræfthæmmende virkemidler (omfatter forskellige aspekter af tumor biologi, samt fysiologiske doser hvor effekten opnås), tilfører disse resultater en særlig værdi og tilskynder til kliniske forsøg vedr. den potentielle terapeutiske værdi, som melatonin har på brystkræft.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12790777
RUS – Pineal kirtlens rolle ved udvikling af brystkræft
Kilde/forfatter: Anisimov VN.
Selskab/journal: Department of Carcinogenesis and Oncogerontology, N.N. Petrov Research Institute of Oncology, Pesochny-2, 197758, St. Petersburg, Russia – 2003 Jun;46(3):221-34
Pineal kirtlens rolle og funktion ved udviklingen af brystkræft er behandles ved denne gennemgang. Kirurgisk fjernelse af pineal kirtlen eller konstant udsættelse for lys stimulerer udvikling af brystkirtel tumor, mens mangel på lys hæmmer udvikling af tumor. Epidemiologiske observationer vedr. øget risiko for brystkræft hos natarbejdere, stewardesser, radio- og telegrafoperatører og den mindre risiko for brystkræft hos blinde kvinder er i overensstemmelse med resultaterne fra eksperimenter med gnavere. Behandling med det pineale indole hormon melatonin, hæmmer udvikling af kræft i brystkirtler hos rotter, som kirurgisk har fået fjernet pineal kirtlen, hos dyr der befinder sig i standard belysning (lys/mørke) eller dyr der er udsat for konstant belysning. Det pineale peptidpræparat Epithalamin og det syntetiske tetrapeptid Epitalon (Ala-Glu-Asp-Gly) er potente hæmmere ved udvikling af brystkræft i brystkirtler hos gnavere og kan være nyttige i forbindelse med forebyggelse af brystkræft hos kvinder, der befinder sig i risikogruppen.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12791421
USA – Lys i de mørke timer, dæmpning af melatonin og udvikling af kræft
Kilde/forfatter: Blask DE, Dauchy RT, Sauer LA, Krause JA, Brainard GC.
Selskab/journal: Laboratory of Experimental Neuroendocrinology/Oncology, Bassett Research Institute, Cooperstown, NY 13326, USA – 2002 Jul;23 Suppl 2:52-6
I løbet af de sidste par år har vi vist, at strømmen af melatonin der er i omløb i kroppen i mørke omgivelser, udgør et potent kræfthæmmende signal til den vævsdyrkede rotte hepatoma 7288CTC, hvilket er en ER+ adenocarcinoma i leveren. Denne kræfthæmmende effekt opstår via formidling fra en melatoninreceptor, som dæmper produktion af tumor cAMP, der fører til en dæmpning af optagelsen af linolsyre i tumor. Linolsyre er en væsentlig fedtsyre med betydelige kræftfremmende egenskaber. Linolsyrens evne til at fremme udvikling af kræft opnås ved dets intracellulære metabolisme mht. 13-hydroxyoctadecadienoic syre (13-HODE), som forstærker aktiviteten af epidermal vækstfaktor og det receptor/mitogen-aktiverede protein kinase fører til celleproliferation. Når melatonin blokerer for optagelsen af linolsyre i tumor, så blokerer det også effektivt for produktionen af 13-HODE og dæmper dermed markant tumor vækst. En lignende effekt af melatonin er observeret i isoleret væv, ER+ MCF-7 menneskelig brystkræft xenografts og hos rotter induceret med nitrosomethylurea (NMU) mht. kræft i brystkirtlerne. Når han rotter der bar vævsisoleret hepatomas enten blev udsat for konstant belysning (300 lux) eller dæmpet belysning (0,25 lux) i løbet af de mørke timer (12L:12D), så var starten på latenstiden signifikant reduceret, mens væksten af tumorer markant blev øget i løbet af en 4 ugers periode sammenlignet med kontrol tumorer i rotter (12L:12D). Ved konstant belysning og dæmpet belysning i løbet af de mørke timer, blev melatonin niveauet hos rotter fuldstændig dæmpet, alt imens var der vækst af tumor og der var en markant øgning vedr. optagelse af linolsyre og produktion af 13-HODE. Lignende resultater blev opnået hos hun-rotter, som blev induceret med vævsisoleret brystkirtelkræft (NMU) eller menneskelig brystkræft MCF-7 (xenografts) og som blev udsat for konstant belysning. Til dato har disse undersøgelser givet det mest definitive eksperimentelle bevis for, at udsættelse for lys i løbet af de mørke timer, øger risikoen for udvikling af kræft via afskaffelse af det natlige melatonin-signal og dens dæmpning for optagelse af linolsyre i tumor og metabolisme af 13-HODE.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12163849
USA – Skifteholdsarbejde om natten, lys om natten og risiko for brystkræft
Kilde/forfatter: Scott Davis, Dana K. Mirick, Richard G. Stevens
Selskab/journal: Program in Epidemiology, Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, USA – 2001.10.17 Journal of the National Cancer Institute, Vol. 93, No. 20, 1557-1562
Baggrund: Udsættelse for lys om natten kan øge risikoen for brystkræft ved at dæmpe pineal kirtlens normale natlige produktion af melatonin, som til gengæld kunne øge udskillelse af østrogen i æggestokkene. Dette forsøg efterforsker, om en sådan udsættelse for lys er forbundet med en øget risiko for brystkræft hos kvinder.
Metoder: Forsøgspatienter (n = 813) i alderen 20-74 år blev diagnosticeret i perioden november 1992 til marts 1995; kontrol-forsøgspersoner (n = 793) blev tilfældigt udvalgt og frekvensen blev tilpasset iht. aldersgrupper á 5 år. Personlige interviews blev brugt til at indsamle oplysninger om sovevaner og belysning i soveværelser i de sidste 10 år før diagnosen, samt erhvervsmæssige forhold. Sandsynlighedsforhold og tillidsintervaller på 95% blev vurderet ved hjælp af betinget logistisk regression med tilpasning af andre potentielle risikofaktorer.
Resultater: Risikoen for brystkræft blev øget blandt patienter, som jævnligt ikke sov i løbet af natten, når melatonin-niveauet typisk er på sit højeste (Sandsynlighedsforholdet = 1,14 for hver nat om ugen, 95% tillidsinterval = 1,01 til 1,28). Risikoen steg ikke ved afbrudt søvn, som blev ledsaget af lys. Der var et tegn på øget risiko blandt forsøgspatienter med de mest oplyste soveværelser. Skifteholdsarbejde om natten var forbundet med øget risiko for brystkræft (Sandsynlighedsforhold = 1,6; 95%, Tillidsinterval = 1,0 til 2,5), med en tendens til en øget risiko med årene og med flere timer om ugen mht. skifteholdsarbejde om natten (P = 0,02 iht. Wald chi-squared test).
Konklusion: Resultaterne af dette forsøg fremlægger beviser, som indikerer at udsættelse for lys om natten, kan være forbundet med risiko for udvikling af brystkræft.
http://jnci.oxfordjournals.org/cgi/content/short/93/20/1557
ESP – Melatonin og patologisk vækst i brystkirtler
Kilde/forfatter: Cos S, Sanchez-Barcelo EJ.
Selskab/journal: Department of Physiology and Pharmacology, University of Cantabria, Santander, 39011, Spain – 2000 Apr;21(2):133-70
I denne artikel gennemgår vi de mest seriøse forsøg vedr. pineal kirtlen og melatonin mht. kræft i brystkirtler og dannelse af tumor in vivo, samt in vitro. Den tidligere hypotese om pineal kirtlens mulige rolle mht. udvikling af brystkræft var baseret på beviser for, at pinel kirtlen via dets vigtigste sekret melatonin, nedregulerer nogle hormoner fra hypofysen, samt nogle gonadale hormoner der styrer udviklingen af brystkirtler og er også ansvarlige for vækst af de hormon-afhængige tumorer i brystkirtler. Desuden kan melatonin virke direkte på tumor-celler og dermed påvirke graden af deres proliferationsaktivitet. Andre mulige oprindelser af melatoninens hæmmende virkning på tumor, kan findes i dets egenskaber som antioxidant eller dets evne til at forstærke immunsystemet. De foreløbige hypoteser fra de fleste forsøg går ud på, at aktivering af pineal kirtlen, eller styringen af melatonin, burde fremme en hæmmende adfærd mod tumor; omvendt så burde dæmpning af pineal kirtlens funktion eller et underskud af melatonin, stimulere dannelse af tumor i brystkirtler. Fra in vivo undersøgelser af animalske modeller mht. dannelse af tumorer, er den generelle konklusion; at eksperimentelle manipulationer som aktiverer pineal kirtlen eller styringen af melatonin, forøger latenstiden og reducerer både antal tilfælde og vækstgraden af kemisk inducerede brystkirtel tumorer, mens kirurgisk fjernelse af pineal kirtlen normalt har den modsatte effekt. Man har bragt på bane at anvende melatonin direkte i brystkirtel tumorer på grund af dets evne til at hæmme (fysiologiske doser á 1 nm) in vitro-spredning og invasivitet af menneskelige bryskkræft celler (MCF-7). Den omstændighed, at de fleste forsøg er blevet udført over to fremgangsmåder; kemisk induceret adenocarcinoma i brystkirtlerne hos rotter (in vivo-undersøgelser) og som celle tumor MCF-7 (in vitro), gør generalisering af resultaterne lidt vanskelig. Men karaktertrækkene af disse virkemidler, der omfatter forskellige aspekter af tumor biologi som; indledning, spredning, metastaser samt doser (fysiologisk område) hvor effekten er opnået, giver disse resultater en særlig værdi. På baggrund af disse data er det overraskende, at der kun er udført et lille antal kliniske undersøgelser, der fokuserer på den mulige terapeutiske værdi, som melatonin har på brystkræft.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10764528
ESP – Melatonin, eksperimental grundlag for en eventuel anvendelse ved brystkræft, forebyggelse og behandling
Kilde/forfatter: Cos S, Sanchez-Barcelo EJ
Selskab/journal: Department of Physiology and Pharmacology, School of Medicine, University of Cantabria, Santander, Spain – 2000 Apr;15(2):637-47
Den kræfthæmmende rolle som pineal kirtlen synes at besidde, er blevet undersøgt hos dyr mht. dannelse af tumor (især i brystkirtlen). Den generelle konklusion er, at de eksperimentelle manipulationer der aktiverer pineal kirtlen, eller styrer melatonin, reducerer forekomsten og vækstgraden af tumor som er kemisk induceret i brystkirtlen (murin), mens kirurgisk fjernelse af pineal kirtlen eller omstændigheder som implicerer en reduktion i produktionen af melatonin, normalt medfører stimulering af udviklingen af tumor i brystkirtler. Man har bragt på bane at anvende melatonin direkte i brystkirtel tumorer på grund af dets evne til at hæmme (fysiologiske doser á 1 nm) in vitro-spredning af menneskelige bryskkræft celler (MCF-7). I denne artikel gennemgår vi de fremragende resultater mht. melatonins effekt på brystkirtler, der tilsammen understøtter en mulig anvendelighed ved indoleamine, forebyggelse og behandling af ondartede tumor i brystkirtlen.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10809385
SWE – Reducerede antal kræfttilfælde hos blinde mennesker
Kilde/forfatter: Feychting M, Osterlund B, Ahlbom A.
Selskab/journal: Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden – 1998 Sep;9(5):490-4
Melatonin er et hormon, som primært produceres i pineal kirtlen om natten og dæmpes ved udsættelse for lys. Eksperimentelle undersøgelser har tilkendegivet, at melatonin kan beskytte mod udvikling af kræft. Produktionen af melatonin dæmpes ikke hos et flertal af de helt blinde mennesker, selvom de udsættes for lys. Formålet med denne undersøgelse var at teste den hypotese, at blinde mennesker har en mindre hyppighed af kræft og at denne effekt er mere udtalt hos de helt blinde mennesker end hos mennesker med et alvorligt synshandicap. Vi udvalgte en gruppe bestående af 1.567 helt blinde mennesker og en gruppe bestående af 13.292 mennesker med et alvorligt synshandicap. Desuden indhentede vi oplysninger om kræfthyppigheden fra Det Svenske Cancer Register. Vi beregnede graden af standardiserede forekomster (SIRs), der var baseret på antallet af person-år og graden af forekomster, som var specifik for den landsdækkende alder, køn og kalenderår. Helt blinde mennesker havde en lavere forekomst af sammenlagt alle kræfttyper (SIR = 0,69 og et konfidensinterval på 95% (CI) = 0.59-0.82). Reduktion af risici blev observeret hos både mænd og kvinder og var lige så udtalt ved hormon-afhængige tumorer, som ved andre former for kræft. Hos mennesker med et alvorligt synshandicap var SIR = 0,95 (95% CI = 0.91-1.00). Resultaterne understøtter hypotesen om, at blinde mennesker har en lavere kræfthyppighed, selv om man også bør overveje andre forklaringer end et højt niveau af melatonin.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9730026
USA – Den fotoperiodisk effekt ved udvikling af tumor og immunsystemets funktion
Kilde/forfatter: Nelson RJ, Blom JM.
Selskab/journal: Department of Psychology, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland 21218, USA – 1994 Winter;9(3-4):233-49
Man har ved flere lejligheder undersøgt de årstidsbestemte ændringer mht. omstillingsevne i forbindelse med teknikker til at overkomme vinterperioden. Suspension af forplantningsaktiviteter er centralt, når man anvender teknikker til at spare på energien under omstilling til vinterperioden. Hæmning af forplantningsaktiviteter hos ikke-tropiske gnavere, formidles af ændringer af dagenes længde. Selvom det årlige afbalancerede energiforbrug er kritisk, så beror overlevelse og den efterfølgende succes med forplantningsaktivitet på, at de også undgår rovdyr, sygdom og for tidlig død. Idet stressfaktorer kan føre til dæmpning af immunsystemets funktion om vinteren, så fremsætter vi den hypotese, at dyr skal have udviklet overlevelsesteknikker, som omfatter forstærkning af immunsystemet. Korte dagslængder giver et prædiktivt signal til individer, som kunne bruges til at forbedre immunsystemets funktion forud for det stress, som medfører en dæmpning af immunsystemet. Ved eksperiment nr. 1, blev voksne hun-hjortemus (Peromyscus maniculatus) placeret i omgivelser af enten lange dage (LD 16:8) eller korte dage (LD 8:16) over 8 uger, og derefter injiceret med det kemisk kræftfremkaldende stof 9,10-dimethyl-1, 2-benzanthracene (DMBA) opløst i dimethyl sulfoxid (DMSO) eller alene med DMSO. Dyrene blev ugentlig evalueret over 8 uger efter injektion. Der var ingen af dyrene, som befandt sig i omgivelser af korte dage og som blev injiceret med DMSO, der udviklede tumorer i nogen af forsøgene. Næsten 90% af hjortemusene, som befandt sig i omgivelser af lange dage og som blev injiceret med DMBA, udviklede squamous celler carcinoma (ondartet tumor). Der var ingen af hjortemusene, som befandt sig i omgivelser af korte dage og som blev injiceret med DMBA, der udviklede tumorer. Vedr. små læsioner der udvikledes på injektionsstedet; hun-hjortemus som befandt sig i omgivelser af korte dage, havde mindre alvorlige læsioner og helede hurtigere end de hun-hjortemus, som befandt sig i omgivelser af lange dage. Reaktionen af immunoglobulin G (IgG) ved transfusion af røde blodlegemer fra får (SRBC), afveg ikke fra de fotoperiodiske vilkår. Egenskaberne ved østrogen, mht. fotoperiodisk reaktion, blev evalueret i experiment nr. 2: Hjortemus med ovariectomized eller simuleret ovariectomized modtog estradiol benzoat substitutionsterapi eller en kontrolprocedure, der bestod af lange dage over 8 uger forud for injektion af DMBA eller DMSO og blev derefter overvåget i yderligere 8 uger. De hun hjortemus der blev behandlet med DMBA, udviklede tumorer af samme grad, uanset østrogen manipulation. Østrogen påvirkede ikke graden af helbredet. Ved eksperiment nr. 3, blev hun hjortemus injiceret med en opslemning af mikrosfærer, der enten indeholdt Bromocriptin eller var tom. 8 uger efter injektion med DMBA, resulterede dæmpning af prolaktin med bromocriptin, i et fald af antal tilfælde af tumor fra 55,6% til 24% hos hun-hjortemus i omgivelser af lange dage. Helbredelsesgraden blev ikke påvirket af manipulation med prolaktin. Ved eksperiment nr. 4, blev silastiske kapsler, der var fyldt med enten melatonin eller kolesterol, implanteret i hun hjortemus, som befandt sig i omgivelser af lange dage og efter 8 uger fik de en injektion af enten DMBA eller DMSO. Derefter blev de overvåget i yderligere 8 uger.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7772792